Od dzieciństwa przyjaźni się też z Gaelem Garcią Bernalem, z którym nie raz współpracował, a także razem założyli Ambulante A.C., organizację zajmującą się promowaniem i pokazywaniem filmów dokumentalnych, zarówno na własnym festiwalu, jak też próbują docierać z tymi dziełami tam, gdzie one nie docierają.
Karierę filmową zaczął dość wcześnie, bo jeszcze jako trzylatek w filmie „Antionieta” (1982). Nie była to wielka rola, raczej tylko pojawienie się na ekranie. Potem pojawił się jeszcze raz w serialu telewizyjnym i w filmie krótkometrażowym. Prawdziwą karierę rozpoczął w 1992 razem z Gaelem Garicą Bernalem wystąpili w telenoweli „El abuelo y yo”. Od tego czasu występował w licznych meksykańskich produkcjach, tak filmowych, jak i telewizyjnych. Chyba najbardziej znacząca była opera mydlana – „El premio mayor”.
Przełomem w jego karierze był film „I twoją matkę też” (2001) Alfonso Cuaróna. Ponownie spotkał się na planie z Gaelem Garcią Bernalem. Film dostał nominację do Oscara w kategorii najlepszego scenariusza oryginalnego, tym samym otworzył Lunie drogę do Hollywood. Diego skorzystał z okazji. Wystąpił u boku Jona Bon Jovi w „Vampires: Los Muertos”, a następnie w głośnej biografii Fridi Kahlo. „Frida” (2002) była nominowana do sześciu Oskarów, dostała dwa (za muzykę i charakteryzację). Diego pojawił się tam wśród uznanych gwiazd, Salmy Hayek, Alfreda Moliny, Antonio Banderasa czy Edwarda Nortona.
Dalsza kariera wydawała się łatwiejsza, Diego był rozpoznawalny, ale jeszcze nie znany, niemniej jednak pojawiły się nowe propozycje. Wystąpił choćby w westernie Kevina Costnera „Bezprawie” (2003) (u boku Roberta Duvalla, Annette Bening, czy Michaela Gambona). Nie gardził też filmami meksykańskimi. Udało mu się zagrać w kilku, które wypłynęły za granicą. Choćby „Żołnierze spod Salaminy” czy „Nikotyna”.
Rok 2004 miał być wielkim przełomem w karierze Luny. Głównie za sprawą filmu „Dirty Dancing 2”. Wokół sequela „Wirującego seksu” było głośno na długo przed jego powstaniem. O rolę w filmie starała się między innymi Natalie Portman (która ubóstwia pierwszą część). Diego zagrał tam główną rolę męską, a partnerowała mu Ramola Garai. Film jednak przeszedł bez większego echa.
W tym samym roku Luna wystąpił też w „Terminalu” Stevena Spielberga u boku Toma Hanksa, Catharine Zety-Jones czy Stanleya Tucciego, a także w „Criminal – Wielki przekręt” Geogory’ego Jacobsa z Johnem C. Reillym i Maggie Gyllenhaal. Znów, filmy te nie pozwoliły mu wypłynąć na szersze wody.
Dalej miał już bardziej pod górkę. Role, co prawda były, ale filmy należały do grupy bardziej niszowych, niestety nie artystycznych. Jak choćby „Czarna magia” Olivera Parkera. Luna skoncentrował się wtedy na szukaniu ról w filmach mniej kasowych, ale głośnych. I tak się zaczęło. W 2007 wystąpił w „Mister Lonely”. Film dostrzeżono w Cannes. Prawdziwy przełom nastąpił jednak wraz z „Obywatelem Milkiem” (2008) Gusa Van Santa. Obraz opowiadał historię Harveya Milka (Sean Penn), aktywisty gejowskiego, który został wybrany do rady miejskiej San Francisco. Luna zagrał partnera Milka – Jacka Lirę. Ta rola przyniosła mu rozgłos, a także parę nominacji i nagród.
Potem jednak skoncentrował się bardziej na działalności producenckiej. Występował w filmach meksykańskich – „Aurora i archanioł” czy „Rudy i Cursi” (znów u boku Bernala). W 2012 wystąpił w „Kontrabandzie” Baltasara Kormákura (wystąpili tam też Mark Wahlberg, Kate Beckinsale, Ben Foster, Giovani Ribisi, J.K. Simmons i Lukas Haas), a rok później w „Elizjum” Neila Blomkampa (wyprodukowanym przez Simona Kinberga) z Mattem Damonem i Judie Foster. W 2014 podkładał głos w „Księdze życia” (także śpiewał), zagrał też tytułową rolę w w filmie telewizyjnym „Casanova”. Obecnie pracuje na planie „Rogue One”.
Ma też epizody muzyczne. Wystąpił w teledysku Kate Perry w 2011.
Wyprodukował przeszło pięćdziesiąt filmów, w tym wiele krótkometrażowych i dokumentalnych (wiele z nich do spółki z Bernalem). Wyreżyserował też filmy „Abel” i „Cesarz Chavez”. Ten drugi film z 2014 to też pierwsze anglojęzyczne dzieło Luny. Jest to biografia aktywisty związkowego. Obecnie w postprodukcji znajduje się inne jego dzieło – „Mr. Pig” z Danym Gloverem.
Prywatnie ożenił się z aktorką Camilą Sodi w 2008, z którą ma dwójkę dzieci. Rozstali się jednak w 2013.
W „Obywatelu Milku” jako Jack Lira.
W „Casanovie” jako Giacomo Casanova.
Na planie „Terminala” (jako Enrique Cruz).
W „Bezprawiu” jako Button.
W „Elizjum” jako Julio.
Gareth Edwards - reżyser
Gary Whitta - pierwszy scenarzysta
Chris Weitz - drugi scenarzysta
Jason McGatlin - producent
Kathleen Kennedy - producentka
Felicity Jones - aktorka
Riz Ahmed - aktor